Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

Béo phì bệnh lý và nhiễm virus viêm gan C: Chiến lược quản lý

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH

• Béo phì thường gặp ở bệnh nhân bị nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn tính.
• Béo phì có liên quan với giảm khả năng làm sạch virus bằng trị liệu kháng virus.
• Sự đề kháng insulin, mức độ nặng của sự đề kháng insulin tương quan với chỉ số khối cơ thể (BMI) trong nhiễm HCV mạn tính, là một cơ chế gây giảm đáp ứng với điều trị kháng virus.
• Các biện pháp can thiệp nhằm làm giảm béo phì và/hoặc sự đề kháng insulin có thể cải thiện kết quả điều trị.
• Trị liệu kháng virus được điều chỉnh theo thể trọng cải thiện tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài (SVR).

I.Mở đầu

Béo phì - chỉ số khối cơ thể (BMI) từ 30 kg/m2 trở lên - là một vấn đề y tế toàn cầu ảnh hưởng đến khoảng 300 triệu người trên toàn thế giới. Những người béo phì có BMI từ 40 trở lên (béo phì độ III theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới) được xem là béo phì bệnh lý. Tỷ lệ béo phì ở những bệnh nhân bị nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn tính đang điều trị tại một bệnh viện cấp ba đã được ước tính là 28,8% . Béo phì thúc đẩy sự xơ hóa gan, có liên quan với diễn tiến nhanh hơn đến bệnh gan tiến triển, suy gan và ung thư biểu mô tế bào gan  Tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong cao hơn cũng đã được chứng minh ở những người béo phì so với người không béo phì trong trường hợp ghép gan .

Những người béo phì bị nhiễm HCV có khả năng thấp hơn trong việc làm sạch virus khi dùng trị liệu kháng virus so với những người có BMI ở mức bình thường khi so sánh về genotype, tải lượng virus và mức độ nặng của bệnh gan . Béo phì liên quan độc lập với sự đề kháng insulin (IR) ở bệnh nhân bị nhiễm HCV không có xơ gan. Béo phì và sự đề kháng insulin làm cho bệnh nhân dễ gặp các vấn đề y tế về hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường ngoài gan và trường hợp sau liên quan với tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan ở bệnh nhân nhiễm HCV. Tỷ lệ đề kháng insulin tăng cùng với BMI cao hơn và có liên quan với sự giảm đáp ứng với trị liệu kháng virus . Vì vậy, tình trạng béo phì ở bệnh nhân nhiễm HCV cần giải được quyết trước khi bắt đầu trị liệu kháng virus.

II.Béo phì và đáp ứng virus kéo dài

Ba cơ chế chính về đáp ứng kém đối với trị liệu kháng virus ở người béo phì bị nhiễm HCV mạn tính đã được đề xuất: tác dụng của các cytokine gây viêm (adipokine), sự đề kháng insulin và giảm sinh khả dụng của interferon.

1.Các cytokine gây viêm

Hiện nay béo phì trung tâm được công nhận là một tình trạng viêm cấp độ thấp được biểu hiện bởi sự tăng nồng độ các cytokine trong huyết thanh gây viêm (adipokine) như yếu tố hoại tử khối u (TNF)-α và interleukin (IL)-6 được sản xuất bởi các tế bào mỡ và được kích thích bởi các đại thực bào và các protein có hoạt tính sinh học (hoặc hormone) bao gồm cả  adiponectin và leptin. TNF-α gây ức chế SOCS3 (protein 3 dẫn truyền tín hiệu cytokine), dẫn đến giảm dẫn truyền tín hiệu interferon, do đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị ở bệnh nhân béo phì bị nhiễm HCV mạn tính . Có sự liên quan hỗ tương giữa chỉ số khối cơ thể (BMI) và  adiponectin; nồng độ thấp của adiponectin có liên quan với giảm đáp ứng của tế bào T CD4 và CD8 đặc hiệu của HCV ở bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính . Leptin làm sản xuất TNF-α, IL-6, IL-12 và IL-β, kích thích đáp ứng miễn dịch Th1 qua đó interferon làm trung gian cho một số tác dụng kháng virus của nó. Mặc dù những người béo phì có nồng độ leptin lưu thông cao, đã có đề nghị là sự đề kháng của leptin góp phần vào sự thất bại kích thích miễn dịch của Th1; điều này có thể giải thích cho đáp ứng kém với interferon ở bệnh nhân béo phì bị nhiễm HCV mạn tính .

2.Sự đề kháng insulin

Sự đề kháng insulin (IR) liên quan với một tỷ lệ thấp hơn về làm sạch virus do điều trị . Các protein lõi và NS5A của HCV tác động trực tiếp đến sự đề kháng insulin trung gian . Cả tình trạng béo phì và sự sản xuất TNF-α do HCV tạo ra sự đề kháng insulin qua sự phosphoryl hóa serine của tiểu đơn vị cơ chất thụ thể insulin của thụ thể insulin c-jun terminal amino kinase (JNK) và IKP/NF-kB, bằng cách tác động trực tiếp trên tế bào β của tuyến tụy và qua sự tăng biểu hiện của SOCS3 ]. Trong khi cơ chế điều hòa tăng của SOCS3 có thể phụ thuộc một phần vào genotype, có thể là tất cả những người béo phì bị nhiễm HCV tăng sự biểu hiện của SOCS3 so với những người gầy, giải thích cho tỷ lệ đề kháng insulin cao hơn và tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài (SVR) thấp hơn ở bệnh nhân béo phì không phụ thuộc vào ảnh hưởng của genotype .

3.Khả năng sinh học của interferon

Sự hấp thu các hợp chất có trọng lượng phân tử cao chủ yếu xảy ra qua hệ bạch huyết, trái ngược với qua mao mạch . Những người béo phì còn có thể bị giảm dẫn lưu bạch huyết, có khả năng dẫn đến giảm  khả năng sinh học của thuốc và giảm sự tiếp cận với khoang mạch máu.  

III.Quản lý béo phì và sự đề kháng insulin trong nhiễm HCV mạn tính

Một cách tiếp cận tự nhiên để quản lý nhiễm HCV ở người béo phì là nhắm đến sự giảm cân thông qua việc can thiệp vào lối sống, do đó có khả năng tăng cường đáp ứng với trị liệu kháng virus. Lợi ích phụ thêm của sự can thiệp này có thể là giảm tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa (và do đó giảm nguy cơ về mạch máu). Giảm cân trung bình đạt được do chế độ ăn và luyện tập ở bệnh nhân thừa cân bị nhiễm HCV mạn tính làm cải thiện mô học của gan và nồng độ insulin lúc đói . Một phương hướng quan trọng trong tương lai để quản lý  nhiễm HCV ở người béo phì là đánh giá tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài sau trị liệu kháng virus ở người béo phì và/hoặc những người bị nhiễm HCV mạn tính đề kháng insulin có giảm cân và/hoặc giảm sự đề kháng insulin qua việc can thiệp vào lối sống trước khi điều trị.

Các thuốc làm tăng nhạy cảm insulin đã được sử dụng trong nỗ lực nhằm giảm sự đề kháng insulin và cải thiện đáp ứng với trị liệu kháng virus, tuy nhiên hiệu quả hạn chế và các tác dụng phụ có thể làm loại trừ việc sử dụng những thuốc này ở bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính. Metformin đã cải thiện thành công (nhưng không làm đảo ngược) sự đề kháng insulin ở bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 1 được điều trị đồng thời bằng peginterferon và ribavirin, mặc dù không đạt được sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ HCV PCR âm tính vào các tuần 12, 24, 48 hoặc 72 so với bệnh nhân không dùng metformin . Tương tự, trong khi pioglitazone (một loại thiazolidinedione) làm cải thiện sự đề kháng insulin ở 3-5 người không đáp ứng đối với trị liệu kháng virus, không có bệnh nhân nào đạt được đáp ứng virus kéo dài vào tuần 12 . Việc sử dụng các thuốc làm tăng nhạy cảm insulin để tăng cường đáp ứng với điều trị kháng virus không thể được khuyến cáo phổ biến tại thời điểm này, nhưng điều này chắc chắn là một lĩnh vực để nghiên cứu thêm.

IV.Quản lý nhiễm HCV ở người béo phì

Điều chỉnh trị liệu kháng virus bằng cách sử dụng thuật toán dùng thuốc dựa trên thể trọng có thể khắc phục các vấn đề về giảm sự phân phối thuốc trong béo phì bệnh lý. Những người bị béo phì bệnh lý với thể trọng cực cao không chắc nhận được liều thuốc toàn thân tương đương (đặc biệt là những thuốc được phân bố bên ngoài khoang mạch máu) khi so với những người gầy.

Trong hai thuốc hiện có trên thị trường, peginterferon alfa-2b được dùng theo cân nặng là do nhóm polyethylene glycol (PEG) 12-kDa nên thể tích phân bố thay đổi đáng kể theo thể trọng; điều này trái ngược với peginterferon alfa-2a có khối lượng phân tử 60 kDa (nhóm PEG 40-kDa) và do đó thể tích phân bố không bị ảnh hưởng bởi thể trọng . Cả hai peginterferon alfa-2a và alfa-2b được sử dụng đồng thời với ribavirin, mặc dù đã được dùng liều theo nhóm cân nặng đến một mức độ nào đó, có thể bị hạn chế do liều dùng đã được đóng gói trước với peginterferon.
Một số ít nghiên cứu đã khảo sát vai trò của chế độ liều dùng dựa trên cân nặng ở bệnh nhân bị nhiễm HCV (Bảng 1.1).

BẢNG 1.1 Kết quả của các nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của liều điều trị kháng virus dựa trên cân nặng về tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài (SVR) và tỷ lệ tái phát

* Có ý nghĩa so với ribavirin 13,3 mg/kg ± EPO.
† P = 0,005 so với nhóm FD.
± P = 0,252 so với nhóm FD.
§ P = 0,09 so với nhóm Peg-IFN alfa-2a 180 mg + RBV 1200 mg.
¶ P = 0,0001 so với nhóm Peg-IFN alfa-2a 180 mg + RBV 1200 mg.
Peg-IFN: peginterferon; EPO: epoetin alfa.
FD: liều cố định: 65-125 kg, ribavirin 800 mg.
WBD: liều dựa trên cân nặng: < 65 kg, ribavirin 800 mg; 65-85 kg, ribavirin 1000 mg, 85-105 kg, ribavirin 1200 mg, 105-125 kg, ribavirin 1400 mg.

Peginterferon kết hợp với ribavirin liều cao (15,2 mg/kg) với sự hỗ trợ của epoetin alfa làm giảm tỷ lệ tái phát và tăng tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài so với ribavirin liều thấp (13,3 mg/kg) . Có bằng chứng cho thấy dùng liều ribavirin dựa trên cân nặng (800 mg đối với bệnh nhân cân nặng < 65 kg, 1000 mg đối với bệnh nhân cân nặng từ 65-85 kg, 1200 mg đối với bệnh nhân cân nặng từ 85-105 kg và 1400 mg đối với bệnh nhân cân nặng > 105 kg nhưng < 125 kg) là an toàn và dẫn đến tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài cao hơn so với ribavirin được dùng liều cố định ở bệnh nhân có genotype 1 (nhưng không có genotype 2 hoặc 3) . Việc sử dụng peginterferon alfa-2a liều cao (270 mg/tuần) và ribavirin (đến 1600 mg/ngày) ở bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính khó điều trị (genotype 1, tải lượng virus cao, cân nặng > 85 kg) dẫn đến tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài cao hơn về mặt số lượng (47% so với 28%; P = 0,09) và tỷ lệ tái phát thấp hơn (19% so với 40%; P = 0,0001) so với bệnh nhân dùng chế độ điều trị liều chuẩn; tuy nhiên điều trị liều cao ít được dung nạp hơn, có thể làm hạn chế việc sử dụng phổ biến . Hầu hết các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của trị liệu kháng virus chỉ có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân béo phì và thậm chí béo phì bệnh lý còn ít hơn. Do đó điều này không thể cung cấp thuật toán dựa trên chứng cứ đối với trị liệu kháng virus ở người béo phì bệnh lý và điều thật sự quan trọng là cần có nghiên cứu thêm về chế độ điều trị tối ưu đối với những người này. Xem xét nghiên cứu thêm có thể bao gồm (i) đánh giá độ an toàn của các liều ribavirin cao hơn ở những người có thể trọng vượt quá 125 kg và hiệu quả của những liều này khi phối hợp với peginterferon và (ii) liều lượng thuốc và/hoặc thời gian điều trị dựa trên sự hiện diện và mức độ đề kháng insulin.

Tóm tắt

Béo phì ảnh hưởng bất lợi đến tỷ lệ sống còn toàn bộ ở bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính, vì họ ít có khả năng đạt được đáp ứng virus kéo dài khi dùng trị liệu kháng virus, tiến triển bệnh nhanh hơn (do đó nguy cơ suy gan và ung thư biểu mô tế bào gan cao hơn) và kết quả sau ghép gan nặng hơn. Có thể quản lý béo phì (và sự đề kháng insulin đồng thời) bằng cách can thiệp vào lối sống (bao gồm cả chế độ ăn và hoạt động thể lực) và/hoặc dùng thuốc làm tăng nhạy cảm insulin, tuy nhiên lợi ích của cách tiếp cận này vẫn chưa được chứng minh. Cần có nghiên cứu thêm để phát triển thuật toán điều trị kháng virus dựa trên chứng cứ đối với những bệnh nhân này với thể trọng và chỉ số khối cơ thể cực cao.