Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

Chế độ điều trị không dùng interferon đối với trường hợp “khó điều trị”: Chúng ta có nắm bắt được phương pháp này không?

Trong 2 năm gần đây, việc điều trị viêm gan C mạn tính đã có những sự phát triển đáng chú ý. Lần đầu tiên từ trước đến nay, bây giờ chúng ta chắc chắn rằng bệnh nhiễm virus mạn tính này có thể được chữa khỏi mà không cần đến interferon và ribavirin. Gane và các đồng nghiệp đã đưa ra bằng chứng về quan niệm là liệu pháp kháng virus đường uống với 2 thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) không có interferon có thể ức chế sự sao chép của virus . Trong nghiên cứu của mình, họ đã cho thấy sự kết hợp thuốc ức chế NS5B nucleoside polymerase (RG7128) và thuốc ức chế NS3 protease (danoprevir) có hoạt tính kháng virus mạnh, ngay cả ở những người không đáp ứng (đáp ứng vô hiệu); một số bệnh nhân đạt được kết quả không phát hiện được HCV-RNA chỉ 14 ngày sau khi bắt đầu điều trị. Thật không may, sự kết hợp của các thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp trong nghiên cứu này chỉ giới hạn trong 2 tuần và được điều trị tiếp theo ngay lập tức bằng peginterferon và ribavirin, vì vậy điều này ngăn cản việc đánh giá đáp ứng virus kéo dài đối với chế độ điều trị không dùng interferon . Việc kết hợp asunaprevir - thuốc ức chế protease với daclatasvir   - thuốc ức chế NS5A là chế độ điều trị không dùng interferon đầu tiên đường uống đã chứng tỏ là có hiệu quả . Trong nghiên cứu của Lok và cộng sự , 11 người không đáp ứng trước đây đã nhận được cả hai thuốc trong 24 tuần và tổng cộng 4 bệnh nhân (2 trong số 9 bệnh nhân có HCV genotype 1a và 2 trong số 2 bệnh nhân có genotype 1b) đạt được đáp ứng virus kéo dài (SVR). Trong nghiên cứu của Chayama và cộng sự , 11 người không đáp ứng có genotype 1b đã trải qua chế độ điều trị tương tự không có interferon và 9 người hoàn thành 24 tuần điều trị đã đạt được đáp ứng virus kéo dài.

Trong số báo này của Tạp chí về bệnh gan (Journal of Hepatology), Suzuki và cộng sự đã đánh giá hiệu quả của trị liệu kép bằng asunaprevir và daclatasvir trên 43 bệnh nhân nhiễm virus genotype 1b được xem là các đối tượng đáp ứng kém đối với điều trị viêm gan C hiện tại (21 người không đáp ứng và 22 người không đủ điều kiện hoặc không dung nạp liệu pháp dựa trên interferon). Tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài lúc 12 tuần và 24 tuần là 90% đối với những người không đáp ứng và 64% đối với người không đủ điều kiện hoặc không dung nạp liệu pháp dựa trên interferon. Việc điều trị này đã được dung nạp tốt và những sự thất bại về virus học chỉ được quan sát thấy trong nghiên cứu đoàn hệ gồm những bệnh nhân không đủ điều kiện hoặc không dung nạp (3 bệnh nhân bùng phát virus và 4 bệnh nhân tái phát). Trong bản thảo kèm theo, Karino và cộng sự  đã mô tả đặc điểm các đột biến virus thoát miễn dịch ở những bệnh nhân bị thất bại về virus học. Các tác giả đã tìm thấy rằng các biến thể liên quan với sự đề kháng NS3 và NS5 cùng được phát hiện vào thời điểm thất bại về virus học.

     Một trong những thế mạnh ở nghiên cứu của Suzuki và cộng sự  là nó giải quyết những bệnh nhân khó điều trị: những người không đáp ứng đã được ghi nhận và những bệnh nhân không dung nạp hoặc không đủ điều kiện đối với liệu pháp interferon. Mặc dù nhóm đối tượng thứ hai không đồng nhất (những người lớn hơn 70 tuổi bị bệnh trầm cảm hoặc các bệnh đi kèm khác), hồ sơ của những bệnh nhân này đại diện cho một tỷ lệ đáng kể các đối tượng hiện tại của chúng tôi cho trị liệu kháng virus. Rõ ràng là việc kết hợp peginterferon, ribavirin và một thuốc ức chế protease thế hệ đầu tiên (boceprevir hoặc telaprevir) không phải là sự lựa chọn cho các bệnh nhân bị chống chỉ định tuyệt đối với interferon và đó cũng là sự lựa chọn kém đối với những bệnh nhân bị các bệnh đi kèm hoặc những người cao tuổi. Ở Nhật và Trung Quốc, bệnh viêm gan virus C đã lan tràn nhiều thập kỷ trước khi bệnh này lan rộng ở Mỹ và châu Âu . Do đó, những đối tượng cho trị liệu kháng virus ở châu Á thường lớn tuổi hơn so với các bệnh nhân tương ứng ở các nước phương Tây. Tuổi tác cao không phải là chống chỉ định tuyệt đối đối với trị liệu dựa trên interferon. Một nhóm bệnh nhân người Pháp thuộc một nhóm nhỏ những bệnh nhân trên 65 tuổi được điều trị bằng pegylated interferon và rivabirin đã cho thấy hiệu quả tốt . Tuy nhiên, các nghiên cứu khác đã cho thấy một xu hướng về tỷ lệ đáp ứng kéo dài thấp hơn, cũng như tỷ lệ cao hơn về giảm liều và ngừng điều trị ở nhóm bệnh nhân này so với những người trẻ hơn . Hiện nay, chưa có dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả của liệu pháp 3 thuốc trên bệnh nhân cao tuổi. Trong nghiên cứu đoàn hệ CUPIC của Pháp, những bệnh nhân xơ gan đến 83 tuổi đã được bao gồm vào nghiên cứu. Mặc dù số lượng các phản ứng phụ nặng khi sử dụng liệu pháp 3 thuốc dường như cao hơn rõ rệt so với các trường hợp được báo cáo với peginterferon và ribavirin đơn độc , nhưng một phân tích đặc hiệu về bệnh nhân cao tuổi vẫn chưa được thực hiện.

     Tương tự, liệu pháp 3 thuốc không phải là điều trị thay thế l‎ý tưởng cho hầu hết những người không đáp ứng trước đây vì tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài ở phân nhóm bệnh nhân này chỉ xếp từ 30-40% . Hơn nữa, phân tích phân nhóm bệnh nhân từ nghiên cứu REALIZE  cho thấy ở những bệnh nhân xơ gan là người không đáp ứng, tỷ lệ đáp ứng kéo dài dưới 15%. Để hoàn thành định nghĩa bệnh nhân “khó điều trị”, sẽ đáng chú ý nếu nghiên cứu của Suzuki và cộng sự bao gồm những bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển (xơ gan được chứng minh bằng sinh thiết là một tiêu chuẩn loại trừ).

    Tỷ lệ đáp ứng đạt được trong nghiên cứu này với việc sử dụng daclatasvir và asunaprevir có thể được xem là rất tốt. Thật đáng ngạc nhiên mặc dù chỉ những trường hợp thất bại về virus học được báo cáo ở nhóm bệnh nhân không dung nạp/không đủ điều kiện . Mặc dù số lượng nhỏ bệnh nhân ngăn cản bất kỳ sự giải thích dứt khoát nào, vẫn có một số giải thích tiềm năng. Đầu tiên, điều quan trọng cần lưu ý là 10 trong số 21 người không đáp ứng (đoàn hệ sentinent) nhận được asunaprevir với liều cao hơn đáng kể, những người này không thuộc bất kỳ trường hợp nào trong số 22 người không dung nạp/không đủ điều kiện. Thứ hai, những bệnh nhân bị thất bại về virus học có nồng độ daclatasvir và asunapevir dưới trung bình, nhưng điều này cũng là trường hợp xảy ra đối với những người khác đã đạt được sự làm sạch virus kéo dài. Việc thiếu tuân thủ điều trị dường như không đóng vai trò quan trọng về hiệu quả thấp hơn ở nhóm này (mặc dù không thể loại trừ hoàn toàn). Một giả thuyết đáng chú ý hơn đó là hiệu quả tiềm năng của các biến thể liên quan với sự đề kháng (RAV) có từ trước. Trong bản thẻo bổ sung, Karino và cộng sự đã mô tả đặc điểm kỹ lưỡng của các đột biến virus thoát miễn dịch ở những bệnh nhân được bao gồm trong nghiên cứu đầu tiên. Đáng chú ý là hầu hết những bệnh nhân bị bùng phát virus hoặc tái phát có các biến thể liên quan với sự đề kháng daclatasvir lúc ban đầu, với NS5A-Y93H là cấu trúc đa hình chiếm ưu thế được quan sát thấy ở cả 3 bệnh nhân bị bùng phát virus và 2 trong 4 người bị tái phát. Tỷ lệ biến thể này trên toàn cầu khoảng 4%  và có thể cao hơn ở bệnh nhân nhiễm virus genotype 1b (khoảng 10%). Thật vậy, NS5A-Y93H được tìm thấy lúc ban đầu ở 5 bệnh nhân khác là những người đã đạt được đáp ứng virus kéo dài trong nghiên cứu này.

     Ở mỗi bệnh nhân bị thất bại về virus học, các biến thể đề kháng cả hai thuốc xuất hiện đồng thời với thời điểm thất bại (NS3-D168A/V và NS5A-L31M/V-Y93H). Lúc ban đầu, sự kết hợp các biến thể NS3 và NS5A không phát hiện được bởi chuỗi trình tự dòng vô tính, tuy nhiên không thể loại trừ sự hiện diện của chúng ở nồng độ thấp do số lượng giới hạn của các dòng vô tính được phân tích. Hiện nay, việc sử dụng công nghệ giải trình tự cực sâu để đánh giá các biến thể liên quan với sự đề kháng NS3 cộng với NS5A từ các chuỗi RNA tương tự là điều không thể thực hiện được vì kích thước của các phân đoạn được phân tích vẫn còn là một hạn chế (1 phân đoạn khoảng 4000 cặp base bao gồm NS3, NS4 và NS5A là quá lớn đối với công nghệ hiện tại).

    Một điểm cuối cùng được phân tích trong bản thảo kèm theo của Karino và cộng sự là sự tồn tại dai dẳng của các biến thể liên quan với sự đề kháng (RAV) sau khi gián đoạn điều trị . Đây là một chủ đề rất có ý nghĩa vì nó có thể ảnh hưởng đến sự lựa chọn điều trị trong tương lai đối với những bệnh nhân phát triển kháng thuốc. Như đã được báo cáo với các thuốc ức chế protease khác, các chất thay thế NS3-D168 kháng asunaprevir thường bị phân hủy trong giai đoạn theo dõi, ngụ ý thiếu sự sao chép phù hợp so với virus thể hoang dại khi không có áp lực về lựa chọn (thuốc). Điều này cũng có thể được nhân lên trong hệ thống replicon trong đó các NS3 RAV nhân đôi (D168V cộng với Q80L hoặc S122G) có khả năng sao chép tương tự như biến thể D168V đơn độc. Rõ ràng là cần có một phân tích trình tự kỹ lưỡng hơn, sử dụng phương pháp giải trình tự cực sâu để thiết lập đầy đủ động học phân rã của các biến thể liên quan với sự đề kháng này sau khi gián đoạn điều trị và để đảm bảo các biến thể này không còn tăng lên trong những khoảng thời gian dài hơn so với ban đầu. Trong thực tế, một nghiên cứu nhỏ bao gồm 5 bệnh nhân được điều trị ban đầu với đơn trị liệu bằng simeprevir (5 ngày) và sau đó tái điều trị lâu hơn 1 năm bằng pegylated interferon, ribavirin và simeprevir, phân tích ý nghĩa lâm sàng tiềm năng của sự hiện diện của các biến thể liên quan với sự đề kháng. Trong nghiên cứu này , 3 bệnh nhân đã đạt được đáp ứng virus kéo dài (SVR) và 2 bệnh nhân không đạt được. Sự xác định trình tự sâu cho thấy sự tồn tại dai dẳng ở mức thấp của các biến thể liên quan với sự đề kháng sim­eprevir ở 2 bệnh nhân không đạt được đáp ứng virus kéo dài. Chúng tôi không biết có phải sự hiện diện của những chủng đề kháng này ở mức thấp giải thích được cho sự thiếu đáp ứng với việc tái điều trị hay không. Điều thật sự đáng chú ý trong nghiên cứu này của Karino và cộng sự  là ở một số bệnh nhân, các biến thể NS5A có liên quan với sự đề kháng declatavir kéo dài ít nhất 48 tuần sau khi gián đoạn điều trị. Như đã đề cập, các nghiên cứu theo dõi lâu hơn là quan trọng để xác định ảnh hưởng lâm sàng của các chủng đề kháng phù hợp hơn trong trường hợp các bệnh nhân này được tái điều trị bằng thuốc ức chế NS5A. 

Nhìn chung, sự kết hợp lý tưởng của các thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) vẫn chưa được biết, nhưng một số đặc điểm vốn có của các thuốc kháng virus có thể giúp dự đoán sự kết hợp nào sẽ có hiệu quả hơn (Bảng 1). Sự bao gồm thuốc ức chế NS5B polymerase vào dạng kết hợp dường như là hợp l‎ý. Các thuốc này đem lại một rào chắn cao đối với sự đề kháng (các biến thể liên quan với sự đề kháng (RAV) có sự phù hợp rất kém), là loại                  pan-genotype và đã được chứng minh là rất có hiệu quả trong một số thử nghiệm phase 2. Sự kết hợp đơn giản giữa sofosbuvir và ribavirin trong 12 tuần dường như rất thành công ở những bệnh nhân nhiễm virus genotype 1, 2 hoặc 3 chưa từng được điều trị (mặc dù sự kết hợp này sử dụng chế độ điều trị ngắn không đủ để chữa khỏi cho những người không đáp ứng trước đây) . Sự kết hợp bao gồm sử dụng nhiều hơn 2 thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp nhắm đến các protein khác nhau của virus dường như cũng là một cách tiếp cận hợp lý. Gần đây, một nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân nhiễm virus genotype 1 chưa từng được điều trị và những người không đáp ứng đã đánh giá hiệu quả của ABT450/r (thuốc ức chế NS3 tăng cường ritonavir), ABT267 (thuốc ức chế NS5A), ABT 333 (thuốc ức chế NS5B không nucleoside) và ribavirin. Sự kết hợp này đạt được tỷ lệ SVR12 gần 100% ở những bệnh nhân chưa từng được điều trị và khoảng 90% ở những người không đáp ứng . Thật không may, những bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển chưa được bao gồm vào những nghiên cứu này. Dữ liệu duy nhất liên quan đến bệnh nhân xơ gan được điều trị bằng các chế độ dùng thuốc đường uống đến từ nghiên cứu SOUND-C2, trong đó thuốc ức chế NS3 protease (faldaprevir), thuốc ức chế NS5B không nucleoside (B1207127) và ribavirin được sử dụng kết hợp ở bệnh nhân bị nhiễm virus genotype 1 chưa từng được điều trị: tỷ lệ SVR12 được báo cáo ở bệnh nhân xơ gan là khoảng 60% .

Bảng 1. Đặc điểm của các thuốc kháng virus trực tiếp đã được chấp thuận để điều trị viêm gan C hoặc dùng trong các nghiên cứu phase 3

Các genotype trong dấu ngoặc đơn biểu thị hoạt tính in vitro đã được ghi nhận.

Trong vòng một vài năm tới, chắc chắn chúng ta sẽ đạt được nhiều tiến bộ hơn nữa. Khi lựa chọn phối hợp các thuốc kháng virus, chúng ta sẽ cần phải xét đến một số biến sau đây: hiệu lực, rào chắn di truyền đối với sự đề kháng, phạm vi hoạt động (pangenotype hoặc không), tương tác thuốc-thuốc tiềm năng. Điều quan trọng là độ an toàn và tính đơn giản của chế độ điều trị cũng rất có ý nghĩa. Cho đến nay, hầu hết các hợp chất dạng uống cho thấy an toàn và được dung nạp tốt đối với hầu hết bệnh nhân, nhưng cho đến khi các nghiên cứu phase 3 được hoàn thành, cần theo dõi chặt chẽ về độ an toàn. Phần lớn kiến thức hiện nay của chúng tôi về chế độ điều trị không dùng interferon đều dựa trên các thử nghiệm phase 2 bao gồm một số lượng nhỏ bệnh nhân. Thêm vào đó, chúng ta có rất ít thông tin về độ an toàn và hiệu quả của những chế độ điều trị này ở những bệnh nhân khó điều trị, đặc biệt là những người không đáp ứng và có xơ hóa tiến triển hoặc xơ gan, hoặc ở những nhóm đối tượng đặc biệt như bệnh nhân ghép tạng đang bị viêm gan C tái phát. Trong 2-3 năm tới, chúng tôi sẽ bắt đầu nghiên cứu về các dữ liệu trên các đoàn hệ lớn (các nghiên cứu phase 3) và ở một loạt nhỏ những người thực sự khó điều trị và ở các nhóm đối tượng đặc biệt. Đến thời điểm đó, sẽ dễ dàng hơn để trả lời cho câu hỏi “chúng ta có nắm bắt được phương pháp này không?”.