Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

BARACLUDE (Entecavir)

Theo tạp chí Journal of Gastroenterology
Entecavir là lọai thuốc viên uống thế hệ mới điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính . Entecavir ức chế cccDNA của siêu vi B mang lại hiệu quả cao , chưa thấy có hiện tượng kháng thuốc như Lamivudine, dùng hiệu quả cho bệnh nhân mới điều trị cũng như bệnh nhân có đột biến kháng thuốc.

I.MÔ TẢ

Baraclude , tên thương mại của entecavir là một đồng đẳng nucleoside, một chất guanosine có hoạt tính chọn lọc kháng lại vi rút viêm gan B (HBV). Tên hóa học của entecavir là 2 - amino – 1,9- dihydro - 9[(1S,3R,4S) – 4hydroxy – 3 –(hydroxymethyl) – 2 menthylenecyclopentyl) 6 H – purin – 6 – one, monohydrate. Công thức phân tử của nó là C12H15N5O3-H2O tương ứng phân tử 295,3 . Entecavir là một dạng bột trắng đến trắng ngà. Nó ít hòa tan trong nước (2,4 mg/ml) và độ pH của dung dịch bão hòa trong nước là 7,9 ở nhiệt độ 250 ± 0.50 C. Baraclude dạng viên bao phim dùng đường uống được bán ra với nồng độ entecavir 0,5mg hay 1mg. Viên bao phim Baraclude 0,5mg, 1mg có chứa thành phần không hoạt tính sau đây: lactose monohydrate, cellulose vi tinh thể, crospovidone, povidone, và magnesium stearate. Lớp bọc của viên thuốc có chứa titanium dioxide, hypromellose, polyethylene glycol 400, polysorbate 80 (chỉ có trong viên 0,5 –mg mà thôi), và oxýt sắt đỏ (chỉ có trong viên 1-mg mà thôi). Baraclude dung dịch uống được bán ra dưới dạng dung dịch pha sẵn có chứa 0,05mg entecavir/ml.
Baraclude dung dịch uống chứa các thành phần không hoạt tính sau đây: maltitol, sodium citrate, axit xitric, methyparaben, propyparaben, và có vi cam.

II.DƯỢC LÝ LÂM SÀNG

1.Dược động học.

Entecavir liều đơn và nhiều liều đã được đánh giá về mặt dược động học nơi những đối tượng khỏe mạnh và những bệnh nhân bị nhiễm viêm gan B mãn tính.

a.Hấp thụ thuốc.

Nồng độ entecavir trong huyết tương của những đối tượng khỏe mạnh đạt mức tối đa sau khi uống thuốc khoảng 0,5 đến 1,5 giờ. Ở những đối tượng dùng thuốc nhiều lần/ ngày với những liều lượng từ 0.1mg thì Cmax và vùng dưới đường cong nồng độ thời gian (AUC) ở trạng thái ồn định gia tăng tỷ lệ thuận với liều lượng đã dùng. Trạng thái ổn định đạt được từ 6 đến 10 ngày dùng thuốc một lần mỗi ngày với độ tích lũy khoảng gấp đôi. Với liều uống 0,5mg, Cmax ở trạng thái ổn định là 4,2ng/ml và nồng độ thấp nhất trong huyết tương là 0.3 ng/ml. Với liều uống 1mg, Cmax là 8.2ng/ml và Ctrough là 0.5 ng/ml.
Nơi những bệnh nhân khỏe mạnh, tính sinh khả dụng của viên thuốc là 100% so với dung dịch uống. Dung dịch uống và thuốc viên có thể được dùng thay thế cho nhau.

b.Tác động các thức ăn đối với sự hấp thụ qua đường uống.

Cho uống 0.5 mg entecavir cùng với một bữa ăn bình thường có độ béo cao (945 kilocalorie, 54,6g chất béo) hoặc một bữa ăn nhẹ (379 kilocalorie,8.2g chất béo) dẫn đến kết quả làm chậm sự hấp thu (1,0 – 1,5 giờ khi bụng no so với 0.75 khi bụng đói) làm giảm Cmax 44% - 46% và AUC 18% - 20%. Do đó, Baralude (entecavir) nên dùng khi bao tử trống (ít nhất là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước bữa ăn kế tiếp).
c.Phân bố
Dựa vào bản phân tích dược động học của entecavir sau một liều uống, thể tích phân bố biểu kiến được ước tính là nhiều hơn tổng lượng nước trong cơ thể, điều này ám chỉ là entecavir được phân bố vào mô rất nhiều.
Trong ống nghiệm, khoảng 13% entecavir gắn kết với protein huyết thanh của người.
d.Chuyển hóa và đào thải:
Không thấy chất chuyển hóa bị oxi hóa acety1 hóa người hay chuột cống sau khi uống 14C – entecavir. Các số lượng nhỏ chất chuyển hóa giải đoạn II (các chất liên hợp glucuronide và sulfat) đã được quan sát thấy.
Entecavir không phải là một cơ chất, một chất ức chế hay tác nhân kích hoạt hệ thống enzym cytochrome P450 (CYP450)
Sau khi đã đạt nồng độ đỉnh, nồng độ entecavir trong huyết tương giảm theo hàm số mũ với thời gian bán thải cuối cùng là khoảng 128 – 149 giờ. Chỉ số tích lũy thuốc quan sát là một khoảng gấp đôi khi dùng một liều một ngày, điều này ám chỉ rằng thời gian bán hủy tích lũy thực sự là khoảng 24 giờ.
Entcavir được đào thải chủ yếu qua thận. Số lượng thuốc không chuyển hóa thu hồi được trong nước tiểu trong trạng thái ổn định là từ 62% đến 73% liều được dùng. Độ thanh lọc thận không tùy thuộc và liều được dùng và dao động từ 360 đền 471 ml/phút, điều này ám chỉ rằng entecavir đã qua cả hai quá trình lọc tiểu cẩn thận và phân tiết tiểu quản.

2.Các đối tượng đặt biệt

_Giới tính. không có sự khác biệt đáng kể giới tính với entecavir về mặt dược động học.
_Chủng tộc. không có sự khác biệt đáng kể về chủng tộc đối với entecavir về mặt dược động học.
_Người lớn tuổi. Hậu quả của tuổi tác trên entecavir về mặt dược động học đã được đánh giá bằng cách cho những tình nguyện viên trẻ tuổi và lớn tuổi khỏe mạnh uống một liều đơn 1mg. AUC của entecavir ở người lớn tuổi cao hơn 29,3% so với người trẻ tuổi. Sự chênh lệch trong mức phơi nhiễm giữa người lớn tuổi và người trẻ tuổi có thể là do sự khác biệt về chức năng thận. Việc điều chỉnh liều lượng của Baraclude nên dựa vào chức năng thận của bệnh nhân hơn là vào tuổi tác .
_Bệnh nhi: Chưa có khảo cứu về dược động học này được tiến hành với trẻ em.
_Người suy nhược: Một khảo sát về dược động học của entecavir sau khi uống một liều đơn 1 mg đã được tiến hành ở bệnh nhân không bị nhiễm viêm gan B mạn tính và có những mức độ suy giảm chức năng thận chọn lọc, kể cả các bệnh nhân thẩm phân máu hay phẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD). Các kết quả được trình bày ở bảng 1.

Bảng 1: Các thông số dược học ở các bệnh nhân có những mức độ suy giảm chức năng thận chọn lọc.

*Cho liều ngày sau khi thẩm phân máu.
CLR = thanh lọc thận, CLT/F = thanh lọc biểu hiện khi uống thuốc.
Việc điều chỉnh liều lượng được khuyến cáo với những bệnh nhân có độ thanh lọc creatinin > 50ml/phút, kể cả những bệnh nhân đang được thẩm phân máu hay thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD)
Khi cho uống entecavir 1mg liều đơn trước khi thực hiện việc thẩm tách máu đã loại xấp xỉ 13% liều entecavir sau 4 giờ. CAPD đã loại xấp xỉ 0,3% liều entecavir sau 7 ngày. Entecavir nên uống sau thẩm tách máu.
_Suy giảm chức năng gan: Một khảo sát về dược động học của entecavir sau khi uống 1 liều đơn 1 mg đã tiến hành ở bệnh nhân không bị nhiểm viêm gan B mạn tính và bị suy giảm chức năng gan vừa hoặc nặng (Cấp B hay C theo Thang Child – Pugh). Tính được động học của entecavir tương tự như nhau giữa những bệnh nhân bị suy gan và nhóm đối chứng gồm những người khỏe mạnh; do đó, không có khuyến cáo điều chỉnh liều lượng nào đối với những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan.
_Sau khi ghép gan: Sự an toàn và hữu hiệu của Baraclude đối với những bệnh nhân được ghép gan chưa được biết. Tuy nhiên, trong những cuộc khảo sát sơ bộ nhỏ nghiên cứu việc sử dụng entecavir cho những bệnh nhân được ghép gan bị nhiễm vi rút HBV và được cho dùng một liều ổn định cycloporine A (n = 5) hay tacrolimus (n = 4, mức phơi nhiễm entecavir của những bệnh nhân này xấp xỉ gấp đôi mức phơi nhiễm nơi các đối tượng khỏe mạnh có chức năng thận bình thường. Chức năng thận bị biến đổi đã góp phần vào việc gia tăng mức phơi nhiễm entecavir nơi các bệnh nhân này. Khả năng có sự tương tác về dược động học giữa entecavir và cyclosporine A hay tacrolimus chưa được chính thức đánh giá. Chức năng thận phải được theo dõi một cách cẩn thận cả trước lẫn trong quá trình điều trị bằng Baraclude nơi những bệnh nhân được ghép gan đã nhận hay đang nhận ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến chức năng thận như Cyclosporine hay tacrolimus
Sự chuyển hóa của entecavir đã được đánh giá trong các khảo sát trong ống nghiệm và trong cơ thể. Entecavir không phải là một cơ chất, một chất ức chế hay một tác nhân kích hoạt hệ thống enzym cytocchrome P450 (CYP450). Ở nồng độ xấp xỉ lên đến 10.000 lần cao hơn nồng độ đạt được ở người, entecavir không ức chế một trong các enzym CTP 450 chính nào của con người: 1A 2, 2C9, 2C19, 2D6 3D4, 2B6, và 2E1. Ở nồng độ xấp xỉ lên đến 340 lần cao hơn nồng độ quan sát nơi người, entecavir không kích hoạt các enzym CYP450 của người 1S2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5 và 2B6 ,các đặc tính dược động học của entecavir hầu như sẽ không bị ảnh hưởng do vậy dùng chung với các tác nhân bị chuyển hóa bởi hoặc có tác dụng ức chế CYP450. Cũng như vậy, dược động học các cơ chất CYP đã biết đến hầu như sẽ bị ảnh hưởng do việc dùng chung với entecavir.
Dược động học ở trạng thái ổn định của entecavir và của thuốc dùng chung không biến đổi trong các khảo sát về tương tác giữa entecavir và lamivudine, adefovir và tennofovir dispoxil fumarate.

III.CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH DÙNG

Baraclude được chỉ định trong điều trị chứng nhiễm virut viêm gan B mạn tính trên người lớn có bằng chứng rõ rệt và hoạt động cho phép của virut và hoặc là có sự tăng cao kéo dài của huyết thanh enzym amino (menALT hay AST) hoặc có biểu hiện bệnh về mặt tổ chức học. Chỉ định này căn cứ trên các đáp ứng về mô họcvirut học, sinh hóa và huyết thanh học sau một năm điều trị ở những bệnh nhân người lớn bị nhiễm virut viêm gan B (HBV) mãn tính cùng với bệnh gan còn bù, có kết quả xét nghiệm HbeAg dương tính hoặc âm tính, và chưa được điều trị bằng nucleoside và đã trở nên đề kháng với lamivudine. Chỉ định này cũng căn cứ trên các dữ liệu giới hạn hơn ở những bệnh nhân người lớn bị nhiễm cùng lúc HIV/HVB mà trước đó đã được điều trị bằng lamivudine.
A.Mô tả khảo sát lâm sàng.
Sự an toàn và công hiệu của Baraclude (entecavir) đã được đánh giá qua ba thử nghiệm giai đoạn 3 có đối chứng với chế độ điều trị chuẩn. Các thử nghiệm này gồm 1633 bệnh nhân 16 tuổi hay lớn hơn bị nhiễm viêm gan B mạn tính (HbsAg trong huyết thanh dương tính trong ít nhất là 6 tháng) kèm theo bằng chứng có sự sao chép vi rút (HBV DNA trong huyết thanh có thể phát hiện và đo lường được bởi thí nghiệm lai giống bDNA hay PCR). Các bệnh nhân này có sự tăng cao kéo dài của men ALT gấp > 1,3 lần giới hạn trên trị số bình thường (ULN) và bị viêm mạn tính nơi làm sinh thiết gan, điều này phù hợp với chuẩn đoán viêm gan mạn tính. Sự an toàn và công hiệu của Baraclude cũng đã được đánh giá trong một cuộc khảo sát trên 68 bệnh nhân bị nhiễm đồng thời HBV và HIV.
1.Bệnh nhân chưa dùng Nucleoide có bệnh gan còn bù
+HBeAg dương tính: Khảo sát AI463022 là một khảo sát đa quốc gia, ngẫu nhiên và mù đôi về một liều.
BARACLUDE 0,5mg mỗi ngày một lần so với lamivudine 100mg mỗi ngày một lần trong 25 tuần trên 709 bệnh nhân (trong số 715 được chọn một cách ngẫu nhiên) bị nhiễm viêm gan B mạn tính, có HbeAg có thể phát hiện được và chưa được điều trị bằng nucleoside. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 35, trong đó 75% là nam, 57% là người Châu Á, 40% là người Caucase và 13% trước đó đã nhận Interferon-. Vào lúc ban đầu, các bệnh nhân có Điểm số Hoạt Viêm Knodell (Knodell Necroinflammatory Score) là 7,8. HBV DNA trong huyết thanh trung bình đo được qua thử nghiệm Roche COBAS Ampicor PCR® là 9,66 log10 bản sao/mL và ALT trong huyết thanh trung bình là 143 U/L. 89% bệnh nhân đã có mẫu sinh thiết gan đôi đủ sử dụng.
+HBeAg âm tích (kháng – Hbe dương tính/HBV DNA dương tính): Khảo sát AI463027 là một khảo sát đa quốc gia, ngẫu nhiên và mù đôi về một liều BARACLUDE 0,5g mỗi ngày một lần so với lamivudine 100mg mỗi ngày một lần trong 52 tuần trên 638 bệnh nhân (trong số 648 được chọn một cách ngẫu nhiên) chưa được điều trị bằng nucleoside, có HbeAg âm tính (HbeAb dương tính) bị nhiễm viêm gan B mạn tính. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 44, trong đó 76% là nam, 39%là người Châu Á, 58% là người Caucase và 13% trước đó đã nhận Interferon-. Vào lúc ban đầu, các bệnh nhân có Điểm số Hoạt Viêm Knodell là 7,8. HBV DNA trong huyết thanh trung bình đo được qua thử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR là 7,58 log10 bản sao/mL và mức ALT trong huyết thanh trung bình là 142U/L. 88% bệnh nhân đã có mẫu sinh thiết gan đôi, đủ sử dụng.
Trong các khảo sát AI463022 và A1463027, BARACLUDE trội hơn lamivudine về điểm mốc chính đánh giá hiệu lực về mặt cải thiện mộ học, được định nghĩa là giảm điểm trên Bảng Điểm Hoại Viêm Knodell nhưng không giảm Điểm Xơ hóa Knodell vào Tuần thứ 48, cũng như trội hơn về các biện pháp đánh giá hiệu lực phụ là làm giảm nồng độ vi rút và bình thường hóa ALT. Sự cải thiện mô học và thay đổi Điểm số Xơ hóa Ishak được trình bày nơi bảng 2. Các kết quả chọn lọc về vi rút học, sinh hóa và huyết thanh được trình bày nơi bảng 3.

Bảng 2: Sự cải thiện mô học và thay đổi về điểm số xơ hóa Ishak vào Tuần thứ 48 ở bệnh nhân chưa dùng Nucleoside trong các khảo sát AI463022 và AI463027.

*Bệnh nhân có trị số ban đầu về mô học có thể dùng đánh giá (có điểm số hoại viêm Knodell so với trị số ban đầu>=2)
**Giảm điểm trên Điểm số hoại viêm Knodell so với trị số ban đầu, điểm số xơ, hóa Knodell không xấu đi.
***Về Điểm số xơ hóa Ishak, sự cải thiện = giảm điểm số ban đầu và tệ hơn = tăng điểm so với trị số ban đầu.
****P < 0,05
Bảng 3: Những điểm mốc được chọn lọc về vi rút học, sin h hóa và huyết thanh học vào tuần thứ 48 ở bệnh nhân chưa dùng Nucleoside trong các khảo sát AI463022 Và AI463027.

*Thử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 bản sao mL)
** P < 0,05
Sự cải thiện mô học không tùy thuộc vào các giá trị số HVB DN hay ALT vào lúc ban đầu.

2.Bệnh nhân kháng Lamivudine
Khảo sát AI463026 là một khảo sát đa quốc gia, ngẫu nhiên và mũ đôi về BARACLUDE trên 286 bệnh nhân (trong số 293 được chọn một cách ngẫu nhiên) bị nhiễm viêm gan B mạn tính và kháng lamivudine. Những bệnh nhân đang dùng lamivudine khi bắt đầu khảo sát đã hoặc chuyển sng BARACLUDE 1mg mỗi ngày một lần (không có thời gian chờ hết thuốc hay dùng chung thuốc) hoặc tiếp tụcdùng lamivudine 100mg trong 52 tuần.
Tuổi trung bình của bệnh nhân là 39, trong đó 76% là nam, 37% là người châu Á, 625 là người Caucase và 52% trước đó đã nhận Interferon-. Thời gian trung bình điều trị bằng lamivudine trước đây là 2,7 năm, và 85% bệnh nhân có đột biến kháng lamivudine vào lúc bắt đầu khảo sát như được xác định bởi một thử nghiệm điều tra. Vào lúc bắt đầu khảo sát, các bệnh nhân có Điểm số Hoại Viêm Knodell trung bình là 6,5. HBV DNA trong huyết thanh trung bình đo được qua thử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR là 9,36 log10 bản sao/mL và mức ALT trong huyết thanh trung bình là 128U/L. 87% bệnh nhân có mẫu sinh thiết gan đôi, đủ dùng.
BARACLUDE trội hơn lamivudine về điểm mốc chính đánh giá hiệu lực về sự cải thiện mô học (sử dụng Điểm số Knodell vào Tuần thứ 48). Các kết quả này cũng như sự thay đổi Điểm số Xơ hóa Ishak được trình bày ở Bảng 4. Bảng 5 trình bày các điểm mốc có chọn lọc về vi rút học, sinh hóa và huyết thanh học.

Bảng 4: Sự cải thiện mô học và thay đổi điểm số Xơ hóa Ishak vào tuần thứ 48 ở bệnh nhân kháng lamivudine trong khảo sát A1463026.

* Bệnh nhân có trị số ban đầu về mô học có thể dùng để đánh giá (có Điểm số hoại viêm Knodell ban đầu ).
** Giảm điểm trên số điểm số hoại viêm Knodell so với trị số ban đầu, điểm số xơ hóa Knodekk không xấu đi.
*** Về điểm số xơ hóa Ishak, sự cải thiện giảm điểm so với trị số ban đầu và xấu đi tăng điểm so với trị số ban đầu.
**** p < 0,01

Bảng 5: Các điểm mốc chọn lục về virút học, sinh học và huyết thanh lọc vào tuần thứ 48 ở bệnh nhân kháng lamivudine trong khảo sát AI463026.

* Thử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 bản sao/mL)
** P < 0,0001

Sự cải thiện mô học không tùy thuộc vào các trị số HVB hay ALT vào lúc đầu.
B.Theo dõi sau khi Điều trị
Thời gian điều trị tối ưu bằng BARACLUDE chưa được biết. Theo các tiêu chuẩn được quy định trong kế hoạch tiến hành khảo sát của các thử nghiệm lâm sàng ở Giai đoạn 3, bệnh nhân được phép ngưng chữa trị bằng BARACLUDE hay lamivudine sau 52 tuần tùy theo đáp ứng được quy định dựa vào sự ngăn chặn vi rút HBV (< 0,7 Meq/mL do thử nghiệm b DNA) và sự mất HbeAg (nơi những bệnh nhân có HbeAg dương tính) hay bình thường hóa ALT (<1,25XULN nơi những bệnh nhân có HbeAg âm tính) vào Tuần thứ 48. Đối với 21% bệnh nhân chưa dùng nucleoside, có HbeAg dương tính và được điều trị bằng BARACLUDE đã đáp ứng với điều trị đến mức độ được quy định, mức đáp ứng có được duy trì trong suốt 24 tuần theo dõi sau khi điều trị ở 82% bệnh nhân. Đối với 85% bệnh nhân chưa dùng nucleoside, có HbeAg âm tính và được điều trị bằng BARACLUDE đã đáp ứng với điều trị 48% bệnh nhân. Trong nhóm bệnh nhân kháng lamivudine ít người đáp ứng được với điều trị đến mức quy định để được ngưng điều trị. Các hướng dẫn quản lý bệnh nhân được quy định trong kế hoạch tiến hành khảo sát không được coi như là hướng dẫn cho việc thực hành lâm sàng.
C.Các đối tượng đặc biệt
Khảo sát A1463038 là một khảo sát về BARACLUDE đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng giả được trên 68 bệnh nhân nhiềm đồng thời HIV và HBV đã bị nhiễm vi rút huyết HBV tái hồi trong khi chữa trị theo liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao (HAART) chứa thuốc lamivudine. Những bệnh nhân này đã tiếp tục chế độ điều trị HAART chứa lamivudine (liều lamivudine 300mg/ngày) và đã được chỉ định dùng thêm hoặc là BARACLUDE 1mg mỗi ngày một lần (51 bệnh nhân) hoặc là thuốc giả dược (17 bệnh nhân) trong 24 tuần, tiếp sau có một giai đoạn điều trị bổ sung 24 tuần được gọi là open label phase (là giai đoạn mà bệnh nhân biết mình được điều trị như thế nào) trong đó tất cả các bệnh nhân được nhân được nhận BARACLUDE. Vào lúc bắt đầu khảo sát, các bệnh nhận có mức HBV DNA trong huyết thanh trung bình theo PCR là 9,13 log10 bản sao/mL. Chín mươi chín phần trăm bệnh nhân đều có HbeAg dương tính vào lúc bắt đầu, với mức ALT trung bình là 71,5 U/L. Mức HIV PNA vẫn ổn định ở khoảng 2log10 bản sao/mL trong suốt 24 tuần nghiên cứu mù. Các điểm mốc về virut học và sinh hóa ở Tuần thứ 24 được trình bày ở Bảng 6. Không có dữ liệu nào về những bệnh nhân bị nhiễm đồng thời HIV/HBV mà không được điều trị bằng liệu pháp lamivudine trước đó.

Bảng 6: Điểm mốc về virút học và sinh học vào Tuần thứ 24, khảo sát AI463038.

* Tất cả bệnh nhân cũng được điều trị theo chế độ HAART với lamivudine.
** Thử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 bản sao/mL)
*** p < 0,0001.

IV.CHỐNG CHỈ ĐỊNH

BARACLUDE chống chỉ định ở các bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với entecavir hay với bất cứ thành phần nào của thuốc.

V.CẢNH BÁO

Sự trầm trọng thêm của chứng viêm gan sau khi ngưng điều trị.
Đã có báo cáo về trường hợp bệnh viêm gan B trở nên trầm trọng cấp tính nơi những bệnh nhân đã ngưng liệu pháp chống viêm gan B, kể cả điều trị với entecavir. Chức năng gan với những bệnh nhân ngưng liệu pháp chống viêm gan B nên được quan sát chặt chẽ bằng cách theo dõi cả về lâm sàng lẫn trong phòng thí nghiệm trong vòng ít nhất là vài tháng. Nếu thích hợp, có thể nên thực hiện việc bắt đầu điều trị viêm gan B

VI.THẬN TRỌNG

1.Thận trọng chung

Suy giảm Chức năng Thận.
Việc điều chỉnh liều lượng BARACLUDE được khuyến cáo đối với các bệnh nhân có độ thanh lọc creatinin <50ml/phút, kể cả các bệnh nhân được thẩm phân máu hoặc được thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD)

2.Thông tin dành cho bệnh nhân

Một phụ lục hướng dẫn bệnh nhân kèm theo bao bì (PPI) về BARACLUDE có sẵn để hướng dẫn bệnh nhân.
Bệnh nhân phải được chăm sóc sức khỏe của họ thường xuyên trong khi dùng BARACLUDE. Bệnh nhân nên thảo luận với bác sĩ của mình về chăm sóc sức khỏa của họ thường xuyên trong khi dùng chung với BARACLUDE.
Bệnh nhân cần được hướng dẫn nên dùng BARACLUDE khi bụng đói (ít nhật là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước bữa ăn kế tiếp)
Bệnh nhân cần được cho biết là bệnh gan có thể xấu đi trong một vài trường hợp nếu ngưng điều trị, và bệnh nhên nên thảo luận với bác sĩ của mình về bất cứ thay đổi nào trong chế độ trị liệu.
Bệnh nhân cần được cho biết là rằng việc điều trị với BARACLUDE chưa chứng tỏ là giảm được nguy cơ lây truyền HBV cho người khác qua tiếp xúc tình dục hay lây nhiễm qua đường máu

3.Tương tác thuốc

Vì entecavir được thải chủ yếu qua thận nên việc dùng chung BARACLUDE với các thuốc làm suy giảm chức năng thận hoặc các thuốc cạnh tranh với BARACLUDE để được thải ở ống thận có thể làm gia tăng nồng độ trong huyết thanh của entecavir hoặc của các thuộc được dùng chung.
Việc dùng đồng thời entecavir với lamivudine, adefovir dipovoxil, hoặc tenofovir disoproxil fumarate không gây nên tương tác thuốc đáng kể. Hậu quả của việc dùng chung BARCLUDE với các thuộc khác được đào thải qua thận hoặc được biết là có ảnh hưởng đến chức năng thận hiện chưa được đánh giá, do đó bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ về các tác động có hại của thuốc khi BARCLUDE được dùng chung với các loại thuốc này.

4.Tính Sinh Ung Thư, Gây Đốt Biến, Giảm Khả Năng Sinh Sản.

Nhiều cuộc khảo sát về tác dụng sinh ung thư do thuốc lâu dài bằng đường ống trên loài chuột nhắt và chuột cống được thực hiện với mức phơi nhiễm thuốc là khoảng gấp 42 lần (ở chuột nhắt) và khoảng gấp 35 lần (ở chuột cống) so với mức phơi nhiễm được thấy ở người thì khi dùng liều entecavir cao nhất được đề nghị là 1mg/ngày. Trong các cuộc nhiên cứu thuốc entecavir trên chuột nhắt và chuột cống, có kết quả cho thấy tác hại gây ung thư.
Ở chuộc nhắt, chứng u tuyến ở phổi gia tăng khi có mức phơi nhiễm thuốc gấp 3 lần (ở chuột đực) và gấp 40 lần (ở chuột cái) so với mức phơi nhiễm ở người. Ung thư liên bào phổi ở cả chuột đực và chuột cái đều tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 40 lần so với người. Chứng u tuyến kết hợp với ung thư liên bào gia tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 3 lần ở chuột đực và gấp 40 lần ở chuột cái so với người.
Sự phát triển của khối u được báo trước bằng sự tăng sinh tế bào phổi tại phổi. Không có hiện tượng này khi nghiên cứu thuốc entecavir trên chuột cống, chó hoặc khỉ. Điều này xác minh cho kết luận là các khối u ở phổi của chuột có thể là một tai biến gan cũng gia tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 42 lần so với người. Chứng u mạch máu ở chuột cái (u mạch của buồng trứng và tử cung và sạc-côm mạch ở lách) gia tăng khi có mức phơi nhiễm gấp 40 lần so với ở người.
Ở chuột cống, u tuyến tế bào gan tăng ở chuột cái khi có mức phơi nhiễm gấp 24 lần so với người, u tuyến kết hợp với ung thư liên bào gan cũng tăng ở chuột cái khi có mức phơi nhiễm gấp 24 lần so với ở người. U thần kinh đệm ở não phát sinh trong chuột đực ở mức phơi nhiễm gấp 35 lần và trong chuột cái ở mức gấp 24 lần so với người. U xơ ở da phát sinh ở chuột cái ở mức phơi nhiễm gấp 4 lần so với người.
Người ta chưa biết được các kết quả khảo sát về tính gây ung thư ở loài gặm nhấm có giá trị dự báo như thế nào đối với con người.
Entecavir là tác nhân làm vỡ vụn nhiễm sắc thể trong các mảnh nuôi cấy tế bào lymphocyte người. Entecvir không gây đột biến trong thử nghiệm đột biến đảo ngược vi khuẩn Ames, có sử dụng trực khuẩn S.typhimurium và E.coli và có hoặc không có hoạt hóa sự chuyển hóa, cũng như không gây đột biến trong thử nghiệm, gây đốt biến gen ở tế bào của động vật có vú và thử nghiệm gây biến đổi với tế bào phôi của loài chuột hang Xy – Ri. Cho chuột nhắt uống entecavir, entecavir cũng có kết quả âm tính trong khảo sát trên các nhân nhỏ và trên sự chỉnh sửa DNA. Trong các khảo sát độc tính trên hệ sinh sản trong đó con vật được uống entecavir với liều lên đến 300mg/kg trong tối đa 4 tuần, không có bằng chứng nào cho thấy khả năng sinh sản bị suy giảm ở chuột đực hay chuột cái khi mức phơi nhiễm >90 tuần so với mức phơi nhiễm ở người khi dùng liều cao nhất được đề nghị là 1mg/1 ngày. Trong các khảo sát về tác dụng gây độc trên loài gặm nhấm và chó, hiện tượng thoái hóa ống dẫn tinh được quan sát ở mức phơi nhiễm 35 lần so với người. Không xảy ra biến đổi nào của tinh hoàn ở loài khỉ cả.

5.Mang thai

Các khảo sát về sinh sản đã được tiến hành trên chuột cống với liều entecavir lên đến 200mg/kg/ngày, và trên thỏ với liều lên đến 16mg/kg/ngày và không cho thấy có hiện tượng nhiễm độc nào ở phôi hay ở mẹ khi có mức phơi nhiễm toàn thân gấp 28 lần và 212 lần so với mức phơi nhiễm ở người dùng liều cao nhất được đề nghị là 1mg/ngày. Ở chuột cống, các hiện tượng nhiễm độc ở chuột mẹ, nhiễm độc phôi thai (tiêu hủy phôi thai), giảm thấp thể trọng thai và dị dạng bất thường ở cột sống và đuôi, giảm cốt hóa (ở đốt sống, đốt ức và đốt ngón), đốt sống dư ở thắt lưng và xương sườn dư được quan sát thấy khi mức phơi nhiễm gấp 3100 lần so với ở người.
Còn ở thỏ, hiện tượng nhiễm độc phôi thai (tiêu hủy phôi thai), giảm cốt hóa (ở xương móng) và gia tăng tỷ lệ mọc xương sườn thứ 13 được quan sát thấy ở mức phơi nhiễm gấp 883 lần so với ở người. Trong một khảo sát trong giai đoạn trong khi và sau khi sinh, không thấy phản ứng bất lợi nào trên chuột thế hệ sau khi cho chuột cống uống entecavir đến mức phơi nhiễm >94 lần so với ở người.
Chưa có các khảo sát thích đáng và được kiểm tra chặt chẽ nào trên phụ nữ mang thai. Do các khảo sát về sinh sản ở loài vật không nhất thiết dự báo trước được các đáp ứng ở người. Do đó BARCLUDE (entecavir) chỉ nên được dùng trong thai kỳ khi thật sự cần thiết và sau khi đã cần nhắc kỹ về những nguy cơ và lợi ích của thuốc.
Đăng ký Thai Kỳ: Để theo dõi hậu quả của bào thai của các sản phụ có dùng entecavir, một Danh sách Đăng ký Thai kỳ đã được thiết lập. Các cơ sở cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe được khuyến khích đăng ký cho bệnh nhân bằng cách gọi số 1 -800-256-4263.

6.Chuyển dạ và Sinh đẻ.

Chưa có cuộc khảo sát nào trên các sản phụ và chưa có dữ liệu nào về tác dụng của BARCLUDE đối với sự lây truyền HBV từ mẹ sang con. Do đó, các biện pháp can thiệp thích hợp nên được sử dụng để phòng ngừa việc mắc phải HBV trong gia đoạn sơ sinh.

7.Các bà mẹ cho con bú

Entecavir được bài tiết trong sữa của chuột cống. Người ta chưa biết được là loại thuốc này có bài tiết trong sữa hay không. Các bà mẹ cần được hướng dẫn không nên cho con bú sữa mẹ khi đang dùng BARCLUDE

8.Dùng cho Bệnh Nhi

Tính an toàn và hữu hiệu của entecavir trong điều trị cho bệnh nhi dưới 16 tuổi chưa được xác lập.

9.Dùng cho Người già.

Các khảo sát lâm sàng về BARCLUDE không có đủ những đối tượng ở tuổi 65 trở lên để có thể xác định xem có đáp ứng khác với những đối tượng trẻ hơn hay không.
Entercavir được thải chủ yếu qua đường thận và nguy cơ nhiễm độc thuốc có thể lớn hơn ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Do các bệnh nhận lớn tuổi dễ có khả năng suy giảm chức năng thận hơn, vì thế nên thận trọng khi lựa chọn liều lượng và việc theo dõi chức năng thận có thể có ích .

10.Dùng cho các Nhóm Chủng tộc/ Sắc tộc.

Các cuộc khảo sát lâm sàn về BARCLUDE không có đủ những đối tượng từ các nhóm thiều số chủng tộc/sắc tộc (người da đen/người Mỹ gốc Phi, người gốc Tây Ban Nha) để có thể xác định xem họ có đáp ứng với điều trị bằng thuốc này một cách khác biệt hay không. Không có sự khác biệt đáng kể về chủng tộc đối với entecavir về mặt dược động học.

VII.CÁC PHẢN ỨNG CÓ HẠI.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa vào bốn cuộc khảo sát (AI463014, AI463022, AI463026 và Ai463027) trên 1720 bệnh nhân bị nhiễm viêm gan BARCLUDE mạn tính đã được điều mù đôi bằng BARCLUDE 0,5mg/ngày (n = 679). BARCLUDE 1mg/ngày (n = 183) hay lamivudine (n=858) trong tối đa 107 tuần. Thời gian trung bình của chế độ trị liệu là 54 tuần đối với các bệnh nhân điều trị bằng BARCLUDE và 53 tuần đối với bệnh nhân trị liệu bằng lamividine trong các khảo sát AI463022 và AI463027, và 69 tuần đối với các bệnh nhân điều trị bằng BARCLUDE và 52 tuần đối với các bệnh nhân điều trị bằng lamivudine trong các khả sát AI463026 và AI463014.
Các bảng phân tích về độ an toàn của BARCLUDE và lamivudine có thể so sánh được trong các khảo sát này. Bảng phân tích về độ an toàn của BARCLUDE 1mg (n=51) nơi những bệnh nhân bị nghiễm cùng lúc HIV/HBV có tham gia vào khảo sát AI463038 củng tương tự như các bệnh nhân nhóm placebo (n = 17) trong giai đoạn 24 tuần nghiên cứu mù và tương tự như bảng phân tích về các bệnh nhân không bị nhiễm HIV.
Những tai biến phổ biến nhất nơi những bệnh nhân được điều trị với lamivudine là nhức đầu, mệt mỏi và choáng váng. Một phần trăm bệnh nhân điều trị bằng BARCLUDE trong bốn cuộc khảo sát này so với 4% bệnh nhân điều trị bằng lamivudine đã ngưng điều trị vì các tai biến hay các kết quả xét nghiệm bất thường trong phòng thí nghiệm..

1.Các phản ứng Lâm sàng có hại.

Các tai biến lâm sàng ở mức độ trầm trọng trung bình được chọn lọc và được xem như ít nhất là có khả năng liên quan đến điều trị trong suốt quá trình trị liệu trong bốn cuộc khảo sát lâm sàng so sáng BARCLUDE với lamivudine được trình bày trong Bảng 7.

Bảng 7: Các tai biến lâm sàng ở mức độ vừa nặng (cấp 2 -4) được báo cáo trong bốn thử nghiệm lâm sáng với Entecavir.

*Bao gồm các tai biến có mối liên quan có thể, hầu như chắc chắn, chắc chắn hay chưa được biết đối với chế độ trị liệu.
**Các khảo sát A1463022 và A1463027
***Bao gồm các khảo sát A1463026 và các nhóm điều trị bằng Baraclude 1mg và lamivudine của khảo sát A1463014, là môt cuộc khảo sát giai đoạn 2, đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi về ba liều lượng Baraclude (0,1, 0,5 và 1mg) dùng mỗi ngày một lần so sánh với việc tiếp tục dùng 100mg lamivudine mỗi ngày 1 lần cho đến 52 tuần đối với các bệnh nhân bị nhiễm vi rút huyết nhiều trong khi điều trị bằng lamivudime.

2.Các bất thường trong phòng thí nghiệm.

Tần số của những bất thường chọn lọc xuất hiện trong phòng thí nghiệm đã được báo cáo trong quá trình trị liệu trong bốn cuộc thử nghiệm lâm sàng so sánh thuốc Baraclude (entercavir) với lamivudine được liệt kê trong bảng 8.

Bảng 8: Những bất thường chọn lọc trong phìng thí nghiệm xuất hiện trong quá trình điều trị “báo cáo trong bốn thử nghiệm lâm sàng với Entercavir.

*Trị số của tất cả các thông số trong khi đang điều trị đã kém dần đi từ trị số ban đầu xuống cấp 3 hay cấp 4, ngoại trừ trị số của albumin (luôn ở tầm < 2,5g/dL), gia tăng creatinin được xác định, luôn 0,5mg/dL và nồng độ men ATL > 10 x ULN và > 2 x trị số ban đầu.
**Các khảo sát A1463026 và các nhóm điều trị bằng Baraclude 1 –mg và laminvudine của khảo sát A1463014, là một cuộc khảo sát giai đoạn 2, đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi về ba liều lượng Baraclude (0, 1, 0, 5 và 1mg) dùng mỗi ngày một lần so sánh với việc tiếp tục dùng 100mg lamivudine mỗi ngày một lần cho đến 52 tuần đối với các bệnh nhân bị nhiễm vi rút huyết tái hồi trong khi điều trị bằng lamivudine.
***Cấp 3 = 3+, lớn (tính luôn 500, 1000 > và 1000 cho glucoza – niệu); cấp 4 = 4+, 5+, rõ rệt, nghiêm trọng (tính luôn ++++, 4+: Nhiều cho huyết – liệu).
Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng BARACLUDE trong các khảo sát này. Sự tăng cao khi đang điều trị của nồng độ men ALT > 10 x ULN và 2 x trị số ban đầu thường được giải quyết bằng cách tiếp tục điều trị. Phần lớn tình trạng trầm trọng thêm đều có liên kết với sự giảm nồng độ vi rút trong máu a 2 log10/mL xẩy ra trước hay trùng với việc tăng nồng độ men ALT. Việc theo dõi định kỳ chức năng gan được khuyến cáo trong suốt quá trình điều trị.

3.Sự Trầm Thêm của Bệnh Viêm gan sau khi Ngưng Điều trị

Trong các khảo sát Giai đoạn 3, một nhóm nhỏ bệnh nhân được phép ngưng chữa trị ở tuần thứ 52 nếu đáp ứng với điều trị đến mức độ được quy định trong kế hoạch tiến hành khảo sát. Sự trầm trọng thêm của viêm gan hay tình trạng men ALT tăng cao được được định nghĩa là khi nồng độ men ALT > 10 x ULN và > 2 x trị số ban đầu cảu người bệnh. Như trình bày trong Bảng 9, một tỷ lệ bệnh nhân trong cuộc khảo sát những người chưa được điều trị bằng nucleoside đã bị nồng độ men ALT tăng cao sau khi ngưng điều trị.
Trong nhóm bệnh nhân kháng lamivudine, số người được phép ngưng điều trị rất ít nên tỷ lệ người trong nhóm bệnh nhân này bị nồng độ men ALT tăng cao sau điều trị không thể xác định được. Nếu ngưng điều trị bằng BARACLUDE (entercavir) mà không lưu ý đến đáp ứng với điều trị thì tỷ lệ bệnh nhân bị nồng độ men ALT tăng cao sau khi ngưng điều trị có thể còn cao hơn nữa.

Bảng 9: Sự trầm trọng thêm của Bệnh viêm gan trong quá trình theo dõi sau khi ngưng điều trị ở các bệnh nhân chưa dùng nucleoside trong các khảo sát A1463022 và A1466027

*Thời gian trung bình để kết luận bệnh bị trầm trọng thêm sau khi ngưng trị liệu là 23 tuần đối với bệnh nhân được điều trị bằng Baraclude và 12 tuần đối với bệnh nhân được điều trị bằng lamvudine.
**Thời gian trung bình để kết luận bệnh trầm trọng thêm sau khi ngừng trị liệu là 24 tuần đối với bệnh nhân được điều trị bằng Baraclude và 9 tuần đối với bệnh nhân được điều trị bằng lamivudine.

VIII.QUÁ LIỀU

Không có báo cáo nào về việc dùng entecavir quá liều ở bệnh nhân. Những đối tượng khỏe mạnh đã nhận entecavir liều đơn đến 40mg hay entecavir nhiều liều đến 20mg/ngày trong hơn 14 ngày không bị gia tăng tỷ lệ xảy ra tay biến hay không có tai biến đột xuất nào. Nếu có trường hợp dùng thuớc quá liều, bệnh nhân phải được theo dõi xem có biểu hiện nào về sự nhiễm độc, và nếu cần thì phải áp dụng phương pháp điều trị hỗ trợ chuẩn.
Sau khi dùng entecavir 1mg liều đơn, một cuộc thẩm tách máu trong vòng 4 giờ đã loại khoảng 13% liều entecavir.

IX.LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

1.Liều lượng khuyến cáo

Liều lượng BARACLUDE được đề nghị cho bệnh nhân người lớn và vị thành niên từ 16 tuổi trở lên bị nhiễm vi rút viêm gan B mạn tính và chưa dùng nucleoside là 0,5mg dùng một lần/ ngày.
Liều lượng BARACLUDE được đề nghị cho bệnh nhân người lớn và vị thành niên ( 16 tuổi) có tiền sử nhiễm vi rút huyết viêm gan B trong khi dùng lamivudine hoặc được biết là có đột biến kháng thuốc lamivudine là 1mg dùng một lần/ ngày.
Bệnh nhân nên được dùng BARACLUDE khi bụng đói (ít nhất là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước bữa ăn kế tiếp). Dung dịch uống BARACLUDE chứa chứa 0,05mg entecavir/ ml. Do đó, 10ml dung dịch sẽ cung cấp một liều 0,5 mg và 20ml sẽ cung cấp một liều 1 mg entecavir/ ml. Do đó, 10ml dung dịch sẽ cung cấp một liều 0,5 mg và 20ml sẽ cung cấp một liều 1 mg entecavir.

2.Suy giảm Chức năng Thận

Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, độ thanh lọc của entecavir qua đường miệng giảm khi độ thanh lọc creatinin giảm . Việc điều chỉnh liều lượng được khuyến cáo đối với những bệnh nhân có độ thanh lọc creatinin < 50ml/ phút, kể cả những bệnh nhân đang được thẩm phân máu hay thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD) như trình bày nơi Bảng 10.

Bảng 10: Liều lượng Baraclude được khuyến cáo đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận.

* Dùng thuốc sau lọc máu

3.Suy giảm chức năng Gan

Không cần phải điều chỉnh liều lượng với bệnh nhân bị giảm chức năng gan

4.Thời gian điều trị.:

Thời gian điều trị tối ưu bằng Baraclude với những bệnh nhân bị nhiễm viêm gan B mạn tính mà mối liên hệ giữa việc điều trị với các hậu quả dài hạn như là xơ gan và ung thư liên tế bào gan chưa được biết.

X.CUNG CẤP NHƯ THẾ NÀO

BARACLUDE ® (entecavir) Viên nén và Dung dịch uống được bán ra theo các hàm lượng khác nhau, chứa trong các loại chai nhựa an toàn trẻ em.

Dung dịch uống BARACLUDE là một sản phẩm pha sẵn, không nên hòa tan hoặc pha lẫn với nuớc hay bất kỳ dung môi hay chất lỏng nào. Mỗi chai đựng dung dịch này đều có kèm theo một cái muỗng định lượng có những vạch đơn vị là 1 ml đến tối đa là 10 ml. Bệnh nhân cần được hướng dẫn để giữ cho muỗng vị trí thẳng đường và đổi thuốc từ từ cho đến vạch tương ứng với liều lượng chỉ định. Sau mỗi liều uống mỗi ngày, bệnh nhân được khuyến cáo nân rửa muỗng định lượng bằng nước.
*Bảo quản.
Viên BARACLUDE nên được bảo quản trong hộp đậy kín ở nhiệt độ 250C (770F), được phép mang ra ngoài ở nhiệt độ từ 15 – 300C (59 – 860F) [xem nhiệt độ trong phòng có kiểm soát do USP qui định]. Đừng cho ánh sáng lọt vào khi cai đã khui, dung dịch có thể sử dụng cho đến khi mãn hạn dùng ghi trên chai. Chai và dung dịch bên trong nên được vứt bỏ khi hết hạn dùng.